分子力学引导下的量子化学计算｜2013诺贝尔化学奖得主访谈

分子力学引导下的量子化学计算｜2013诺贝尔化学奖得主访谈

　　国外交友软件,出差管理软件,宾馆收银软件原文由《自然-计算科学》副主编Kaitlin McCardle作采访并撰稿

　　Arieh Warshel博士是南加州大学的化学系杰出教授，2013年诺贝尔化学奖得主。在此，他向《自然-计算科学》介绍了他过去和现在的研究、诺贝尔奖获奖经历，以及计算建模为其研究带来的便利和挑战。

　　在本科阶段，我曾利用核磁共振研究酶的快速动力学，从那时起我就对酶产生了兴趣。当然，那时候我完全想不到有一天会用计算机来研究酶。1965年前后，我参与了一个暑期项目，其中我负责利用数字运算器（计算机的前身）执行海量的计算。在此过程中，我意识到运算器/计算机的确更加高效。刚上博士那会儿，我很喜欢与我的准导师共事。因为我俩的研究背景相似，而且都出身于基布兹（以色列集体社区）。起初，我并不清楚计算化学是否会成为我未来的研究方向，但分给我的任务是利用计算机进行构象分析。可以说，我进入计算化学领域完全是出于偶然。

　　开发如量子力学/分子力学（QM/MM）等多尺度方法的想法是怎么产生的呢？

　　这种想法始于博士阶段，当时我正尝试模拟中等大小的分子。一开始，我把分子模拟成小球和弹簧——小球代表原子，弹簧代表原子间的键。这种模型很好地描述了结构变化，但无法有效地描述化学键的断裂。化学键断裂时会发生电子转移，因此弹簧断开无法真实地反映化学键的断裂。

　　要想描述电子及其在断键过程中的状态，就需要引入量子力学。但即使是现在，利用量子力学计算化学过程也十分昂贵，更别说上世纪70年代中期了，当时根本无法用量子力学描述整个酶分子或大分子蛋白质。因此，我们想出了一种简易方法，仅利用量子力学描述那些参与反应的化学键。其中的关键在于，通过向系统的其余部分添加电荷，以影响中心的量子力学部分（参与反应的部分），从而为这些化学键构建起来自外部（系统的其余部分）的静电场。

　　本质上讲，我们采用量子力学描述了系统的一小部分，并用更简单的球-簧模型描述了系统的剩余部分。通过对中心系统和四周系统的分部描述，我们就能实现庞大系统的建模。这就是我们多尺度建模法的本质。

　　实际上，弄清如何处理系统是我们面临的主要挑战，因为我们对探索对象知之甚少。此外，由于储存等问题，上世纪60–70年代的大型计算机的性能甚至远不及如今的一部苹果手机。我们要在储存极为有限的情况下书写运算代码。不准确的量子处理方法是当时的另一个挑战。例如，通过量子力学描述断键过程时，只有考虑了蛋白质的效应后，键才会成功断开。虽然花了不少时间才认识到这一点，但它是我们找到最佳系统处理方式的关键。我们始终以能否重现实际为导向。因此，发现环境静电效应在系统模拟中的关键作用，乃是QM/MM开发过程中的重大进展。

　　在后续研究中，我们重点关注量子力学部分的校准，以重现溶液（如水）中的实际情况。校准后的量子部分可以原样转移到蛋白质中。这种方法是QM/MM的变体——即经验价键（EVB），看起来就像高中化学一样简单。

　　实际上，我们的很多方法看上去过于简单，从而招致了学界许多尖锐的批评与否定。比如，当时一种普遍的论调是，既然量子力学无法再现H2分子的能量，那么它肯定也无法正确模拟酶分子。然而，这种方法用于大分子（如酶）的前提是，我们并不指望用量子力学来进行精确的能量计算。相反，我们先用水中的实验数据来拟合一个简单的量子部分，随后将其原样转移到蛋白质中。

　　大家很快注意到了分离QM和MM的简单想法，而不是实现精确模拟的方法。起初我们的方法遭到了强烈的反对，但到了90年代中期，使用的人越来越多，阻力也渐渐变小了。

　　实现酶的正确且精确的设计是其中一个主要挑战。相较于重现一种已知结构突变体的性能，我认为预测新型突变体的性能更加困难。在已知某种突变体的结构和序列的条件下，我们能很好地重现酶的性能，并阐明其催化作用的来源。然而，倘若前体结构未知，重现定向进化并从一种突变体转到另一种就变得极为困难。

　　预测酶的结合性质时也存在相似的问题，现有的预测方法不够准确。但结构变化中的能量景观可能非常复杂，这又进一步增加了问题的难度。最近，我们开始利用人工智能进行探索。我们不必深入理解该过程，通过酶性能的预测也能发现关联，助力酶设计。我相信，总有一天人们能实现傻瓜式的酶设计。

　　另一个挑战在于说服人们相信，计算机是准确理解酶工作原理的唯一方法，因为你无法操控“微型”人进入酶分子进行观察。但你能利用计算机检验各种假设，并发现其中的错误之处。目前，一些实验主义者仍对计算方法十分抵触。他们坚信，有些因素无法进行模拟，而这种想法是不对的。

　　要认识到有些问题并非超级计算机所能解决，这一点很重要。例如，在酶的研究中，计算机的性能和数量并不是关键。举个例子，高性能计算机能预测离子通道中离子的轨迹线，但仍然无法给出自由能或数值的本质。因此，我们需要达到一定阶段——能得到相对合理的自由能景观，随后从中获取信息。比如，结果如何随软件而变化？

　　有些人只跑运算而不思考。我认为，要学会用计算方法解决科学问题，就必须在大学阶段接受大量的训练。要学会关注问题本身，不要花过多时间来跑运算，否则你会对初始问题失焦。即便借助计算机重现了观测结果，你仍然需要对结果进行分析。能复现结果的简化模型有助你更直观地进行分析。我个人提倡思考结果并拆解问题，而不是一味地用高性能计算机去追求一份答案。

　　您对视觉第一步的分子动力学模拟是这种模拟在生物学中的首次应用。近30年后，您预测的“脚踏板”运动为从头算（ab initio）研究所证实。您对这项研究有何看法？

　　我们的计算准确预测了一切，比如100飞秒时长和超高量子产率，这简直不可思议。由于该过程极快，很多人对我们的预测结果存疑。我在运行模拟时，激发态回落的动能耗散进入其他自由度中。那时我很清楚，该现象意味着你实现了多自由度的逼真模拟。一些研究者曾对此表示竭力反对，因为实验表明，量子产率与系统的光能输入量无关。如果系统没有动能损失，那么不同的光能就应产生不同的结果，照这个逻辑，我的预测就是错的。

　　然而，我们抛弃了对系统的理想化认知，利用现实模型发现了动能耗散速度极快。这表明，人们应当选择在现有技术条件下能实现模拟的系统，而不是那种缺少动力学的从头算方法。在考虑整个系统的前提下，舍弃一定的准确性，显然要比不切实际地追求准确性更强。

　　虽然我的酶研究未能使很多人信服，但它是我最自豪的研究！实际上，一位诺贝尔奖委员在颁奖典礼上告诉我，他们最认可我的量子力学/分子力学多尺度基本概念，而不是EVB研究（帮助我实现了酶的精确研究）。

　　首先，我真的很高兴。这是一件改变人生的大事。有些科学家十分渴望获得诺贝尔奖，但我从来没有想过。获奖过于美妙，一时间我还难以接受这个事实。总而言之，这是对我的研究工作的最佳肯定，尽管我的大多数论文在首轮投稿时都会被拒！

　　有可能是量子计算，但这或需要等到100年以后。我对量子计算的看法是眼见为实。那些能将运算速度提升几个数量级的超级计算机也可能获奖。也有可能是某些我们全然不知的成果！但我建议年轻学生和研究员从事脑科学研究。如果有人开发出了有效的脑模型，尽管可能会有很多实验领域的学者反对，但这基本上能获得诺贝尔奖。因此，我认为诺贝尔奖有一天会颁给脑建模研究。