临床研究复合丙泊酚时阿芬太尼抑制胃镜置入反应的半数有效剂量

临床研究复合丙泊酚时阿芬太尼抑制胃镜置入反应的半数有效剂量

　　meme软件,编程是软件吗,软件商场下载选择择期行胃镜检查患者23例，男11例，女12例，年龄18～64岁，BMI 18～24 kg/m2，ASA Ⅰ或Ⅱ级。麻醉诱导时静脉注射阿芬太尼（30 s内推注完毕），随后给予丙泊酚血浆靶控输注，靶控浓度为3 μg/ml，待改良警觉镇静评分（MOAA/S）评分为0分时置入胃镜。依据Dixon序贯法确定阿芬太尼剂量（初始剂量为4.5 μg/kg），如出现胃镜置入阳性反应，则下一位患者增加剂量至高一级，否则降低剂量至低一级，剂量梯度为0.5 μg/kg。胃镜置入阳性反应标准：胃镜置入时或1 min内患者出现呛咳、恶心和（或）发生体动反应。研究过程中出现7次折返则停止试验。计算复合丙泊酚时阿芬太尼抑制胃镜置入反应的ED50、95%有效剂量（ED95）及95%可信区间（CI）。

　　复合丙泊酚时阿芬太尼抑制胃镜检查患者置入反应的ED50为4.70 μg/kg。

　　随着舒适化医疗迅速发展，无痛消化内镜诊疗患者日益增多。胃镜检查属于门诊短小手术操作，麻醉要求舒适和安全。美国消化内镜协会胃肠内镜镇静麻醉指南中推荐阿片类药物配伍丙泊酚的镇静麻醉方案［1］。阿芬太尼是μ阿片受体激动药，镇痛作用是的15倍，起效迅速，达峰快，作用持续时间短，具有呼吸抑制发生率低、不易诱发呛咳、血流动力学稳定和无痛觉过敏的优点［2-4］，这些特性使其成为了手术室外麻醉的理想药物选择之一［5］。阿芬太尼复合丙泊酚应用于胃镜检查患者，可明显减少丙泊酚用量，降低呼吸抑制和低血压等不良反应的发生［6］。目前关于复合丙泊酚时阿芬太尼抑制胃镜置入反应的量-效关系尚未确定。本研究采用Dixon序贯法计算复合丙泊酚时阿芬太尼抑制胃镜检查置入反应的半数有效剂量（median effective dose, ED50)，并观察相关不良反应，为临床合理用药提供参考。

　　本研究经医院伦理委员会批准（202005-1），患者均签署知情同意书。选择门诊择期胃镜检查患者，性别不限，年龄18～64岁，BMI 18～24 kg/m2，ASA Ⅰ或Ⅱ级。排除标准：严重的阻塞性睡眠呼吸暂停，未经控制的严重高血压，不稳定性心绞痛或心肌梗死，肝肾功能异常，中重度贫血，急性上消化道出血伴休克，胃肠道梗阻伴胃内容物潴留，对阿片类药物、丙泊酚、大豆或鸡蛋过敏，长期服用镇静镇痛药物，精神类疾病或神经系统疾病。

　　检查前禁食8 h，禁饮2 h。入室后开放右上肢静脉通道，常规监测ECG、BP和SpO2，采用改良警觉镇静评分（modified observers assessment of alertness and sedation， MOAA/S）进行镇静评分。内镜检查采用左侧卧位，经鼻导管吸氧5 L/min，静脉缓慢推注阿芬太尼，输注时间为30 s，随后给予丙泊酚血浆靶控输注，靶控浓度为3 μg/ml，待MOAA/S评分为0分时置入胃镜，开始胃镜下检查。若检查期间出现低血压（SBP90 mmHg或下降幅度超过基础值的20%），静注去氧肾上腺素50～100 μg或麻黄碱5～10 mg；若出现心动过缓（HR≤50次/分），给予阿托品0.5 mg；若SpO2≤90%或RR≤10次/分，给予面罩辅助通气。操作过程中若出现HR90次/分或增快幅度超过基础值的15%，或SBP升高幅度超过基础值的20%，或出现身体/四肢活动，给予丙泊酚0.5 mg/kg。

　　按照Dixon序贯法［7-8］，确定每例患者的阿芬太尼给药剂量。根据文献［9-10］报道及本课题组前期的研究，阿芬太尼剂量5.0 μg/kg，剂量梯度为0.5 μg/kg，通过序贯法确定正式试验的第一例患者：依据前一例患者置入胃镜的反应确定下一例患者阿芬太尼的剂量，如胃镜置入反应阳性，下一例患者阿芬太尼剂量增加0.5 μg/kg；若患者胃镜置入反应阴性，下一例患者阿芬太尼剂量减少0.5 μg/kg，首次出现阴性和阳性反应改变的前一例为正式试验开始的第一例患者。从此例患者开始按序贯法进行试验，直至胃镜置入阳性反应和阴性反应的交替波形成7个拐点结束试验。胃镜置入阳性反应标准：进镜时或进镜1 min内出现呛咳、恶心和/或发生体动反应。如患者出现胃镜置入阳性反应，追加丙泊酚0.5 mg/kg。

　　记录麻醉前、给药后1 min、胃镜通过咽喉部、胃镜到达十二指肠降部、胃镜退出咽腔时的HR、SBP、DBP、SpO2和MOAA/S评分。记录静脉注射痛、恶心、肌肉僵直、低血压和心动过缓等不良反应发生情况。记录麻醉期间的亚临床呼吸抑制（90%≤SpO2≤95%）、低氧（75%SpO290%，持续时间60 s）、严重低氧（SpO275%，或75%SpO290%并且持续时间60 s）的发生情况。麻醉实施为同一位麻醉科高年资主治医师，胃镜操作为同一位消化科副主任医师。数据记录者对给药方案不知情。

　　采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析和处理。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组内比较采用重复测量方差分析。采用概率单位Probit回归分析方法计算复合丙泊酚时阿芬太尼抑制胃镜置入反应的ED50、ED95及其95%可信区间（confidence interval, CI）。应用GraphPad Prism 9.0.0软件绘制阿芬太尼抑制胃镜置入反应的序贯图和剂量-效应关系曲线为差异有统计学意义。

　　本研究按照Dixon序贯法，第一例和第二例患者的阿芬太尼剂量分别为5.0、4.5 μg/kg，胃镜置入反应均为阴性，第三例阿芬太尼剂量为4.0 μg/kg，胃镜置入反应为阳性，因此正式开始的第一例患者阿芬太尼剂量为4.5 μg/kg，剂量梯度0.5 μg/kg，阴性和阳性反应改变的第7个转折停止试验。

　　本研究共纳入患者23例，男11例，女12例，年龄（46.3±9.3）岁，BMI（22.4±1.6）kg/m2，ASA Ⅰ级14例，Ⅱ级9例。其中出现胃镜置入阳性反应12例（52%），追加丙泊酚后胃镜检查操作顺利。复合丙泊酚时阿芬太尼抑制胃镜置入反应的序贯试验见图1。

　　与麻醉前比较，给药后1 min、胃镜通过咽喉部、胃镜到达十二指肠降部、胃镜退出咽腔时的HR、SBP、DBP和MOAA/S评分明显下降，给药后1 min SpO2明显下降（P＜0.05）（表1）。所有患者无一例发生静脉注射痛、恶心、肌肉僵直、低血压和心动过缓等不良反应。给药后1 min出现亚临床呼吸抑制1例，下颌托起后缓解。

　　丙泊酚是一种起效迅速、短效的全身，首次注射后30 s起效，首相分布半衰期2～4 min，消除半衰期30～60 min。因此丙泊酚是消化内镜手术的常用物。阿芬太尼是一种短效阿片类镇痛药，静脉注射后即刻起效，快速分布半衰期为1 min，慢速分布半衰期为14 min。阿芬太尼复合丙泊酚是常见消化内镜手术麻醉管理专家共识［11］推荐的镇静麻醉方案。阿芬太尼在国外已有30余年的临床应用经验，而在国内于2020年上市，临床经验尚不足。序贯试验是一种确定药物ED50的常用试验方法，可充分利用临床数据提供的信息，节省样本数量，且试验结果能准确反映药物的效价强度［12］。本研究采用序贯法确定复合丙泊酚时阿芬太尼抑制胃镜置入反应的量-效关系。根据预试验结果，本研究中阿芬太尼的初始剂量为4.5 μg/kg，设计等差浓度为0.5 μg/kg，直至连续出现至少7次转折停止试验。目前丙泊酚靶控输注用于无痛胃肠镜诱导的靶浓度是一个群体平均估计值。最近文献中所提供的丙泊酚初始效应室靶浓度为3～4 μg/ml［13-14］。孙剑等［15］在复合小剂量舒芬太尼时，内镜操作时40岁以下患者丙泊酚效应室浓度为（2.82±0.08） μg/ml，40岁以上患者为（2.05±0.05） μg/ml，因此本研究选择3 μg/ml作为丙泊酚的初始靶浓度。

　　胃镜检查操作中，置入咽喉时刺激最强，易引起患者呛咳、恶心呕吐和抵抗躁动等反应，甚至发生血流动力学恶化及食管破裂，因此需要足够的镇静镇痛以有效抑制应激反应，减少并发症的发生［16］。丙泊酚是以镇静为主的，不具有镇痛药理作用，胃镜检查时常存在用量较大的问题，患者呼吸和循环抑制的风险增加［17］。在门诊无痛胃肠镜检查中，阿芬太尼具有与芬太尼［4，10］、舒芬太尼［18］、瑞芬太尼［19］和［6］相同的镇痛效果，与丙泊酚复合用药时能减少丙泊酚的用量，且呼吸抑制的发生率明显低于芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼，术后恢复时间及离院时间明显缩短。本研究中，复合丙泊酚时阿芬太尼抑制胃镜置入反应的ED50为4.70 μg/kg（95%CI 3.92～5.79 μg/kg），ED95为5.87 μg/kg（95%CI 5.23～16.94 μg/kg）。此剂量低于说明书推荐和文献报道［2，5-6，18］的使用剂量，究其原因可能是不同手术术种所需的目标镇静/镇痛有所不同，复合用药有所不同，而中等程度镇静镇痛即可满足胃镜检查。

　　本研究尚存在不足之处：首先，本研究中靶控输注丙泊酚仅仅是设定的初始靶浓度，内镜操作开始以MOAA/S评分到0分时为准。由于个体差异，MOAA/S达到0分的时间可变，因此，此时效应室浓度也是不确定的。本研究结论仅适用于与目前研究方案相似的临床环境，方案不同得出的结论也可能不一致，最优化给药方案还待进一步研究。其次，选取的研究对象均为限定年龄和体重患者，BMI25 kg/m2或老年人群的生理特点不同，是否有不同的临床效应还有待于进一步研究。最后，阿芬太尼用于胃镜检查的适宜剂量尚需大样本临床试验去探索。

　　综上所述，复合丙泊酚时阿芬太尼抑制胃镜检查置入反应的ED50为4.70 μg/kg（95%CI 3.92～5.79 μg/kg）。小剂量阿芬太尼复合丙泊酚可以作为门诊胃镜的优选麻醉方案。