【产麻新谭】超低、低、高浓度局麻药用于硬膜外分娩镇痛的系统评价及网状Meta分析

【产麻新谭】超低、低、高浓度局麻药用于硬膜外分娩镇痛的系统评价及网状Meta分析

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　　椎管内阻滞是分娩镇痛的金标准，目前大多数医疗机构推荐使用低浓度的局麻药。这项meta分析旨在调查在保证镇痛效果的同时，是否可以通过进一步降低局麻药浓度来改善母婴结局。

　　自20世纪30年代以来，椎管内阻滞一直用于分娩镇痛，至今仍是金标准。最近对13个高收入国家的评估表明10%-64%的生理产使用了硬膜外镇痛，而且使用率还在持续上升[1]。硬膜外镇痛与产程延长和手术/器械分娩率增加有关,然而尚不清楚它们是否与镇痛剂需求增加有关[2]。James Lind Alliance将硬膜外镇痛对产程和母婴结局的影响以及将不良反应降至最低作为研究重点[3]。

　　硬膜外分娩镇痛时使用高浓度局麻药已不再受欢迎，英国最常用的是0.1%的布比卡因或左旋布比卡因[4]。Meta分析支持与较高的局麻药浓度相比，低浓度局麻药（≤0.1% 布比卡因或等效物）与助产率降低有关[5]。世界范围内没有普遍认可的标准技术，许多随机对照研究使用更低浓度的局麻药(0.1%布比卡因)，尽管这种方法的优势尚不清楚。 本网状Meta分析综合超低(≤0.08%布比卡因或等效物）、低(0.08%-0.1%)和高(0.1%)三种不同局麻药浓度的证据，以探索进一步降低局麻药浓度是否能在改善母婴结局的同时维持满意的镇痛效果。

　　使用以下数据库进行文献搜索：MEDLINE Ovid、Embase Ovid、CINAHL EBSCO、Cochrane Central Register of Controlled Trials和US National Institutes of Health Ongoing Trials Register (。自收录至2020年10月5日，并在2021年10月11日重复检索。无论是初产妇还是经产妇，我们都纳入了随机和准随机对照试验(按分娩月份)，比较了超低、低、高浓度的布比卡因、左旋布比卡因和罗哌卡因，以及至少一种产科、产妇、新生儿或儿童早期结局。搜索方法、局部麻醉剂剂量分类、评估结果和统计方法的全部细节见在线。排除的研究列在在线中。

　　变量被提取为二进制数据的计数，以及连续变量的平均值和标准差。在没有平均值和标准差的情况下，从中位数、范围、IQR和CI估计它们[6,7]。尽可能使用 R studio（3.6.2版）上的 metaDigitise 软件提取以图形形式呈现的数据。根据贝叶斯分析报告指南提供结果[8]。

　　其中，1578名女性接受了高浓度，746名接受了低浓度，1341名接受了超低浓度(图2)。

　　所有研究都包括了分娩方式的主要结局。并不是所有的论文都提供了所有次要结局的数据。研究特点摘要包含在在线项研究观察了布比卡因，7项研究观察了罗哌卡因，3项研究观察了左旋布比卡因。Baliuliene等人的一项研究[9]对布比卡因和左旋布比卡因进行了两组比较，这两组被视为单独的试验。阿片类药物的添加在不同的局麻药浓度之间有所不同。在调查低浓度的所有研究组(8项研究中的8项)、超低浓度的30组研究中的27组和高浓度的30组中的16组中，硬膜外输注中包括阿片类药物。14项研究仅包括初产妇，11项包括混合胎次患者，7项未指定 (在线)。在线中介绍了偏倚评估的风险[10]。13项研究被评估为低偏倚风险，9项为中等风险，10项为高风险或不明确的偏倚风险。

　　32项研究(n=3665)报告了分娩方式作为结果衡量标准。其中，6个比较了超低浓度和低浓度，27个比较了超低浓度和高浓度，5个比较了低浓度和高浓度(图3)。与高浓度相比，超低浓度的自然分娩率更高(OR中位数1.46，95%可信区间[1.18~1.86])。而超低浓度与低浓度和低浓度与高浓度之间的比较没有统计学差异(表1，图2)，根据贝叶斯分析的结果，我们可以推断，与高浓度相比，低浓度增加自然分娩分娩率的估计概率为96%。此外，与低浓度相比，超低浓度增加自然分娩的概率为65.5%

　　使用95%可信区间阈值，三组间辅助分娩的发生率没有显著差异（表1，图2）。与高浓度相比，低浓度降低助产发生率的估计概率为95.5%(有利于低浓度)，而与高浓度相比，超低浓度降低助产发生率的估计概率为88.5%。与低浓度相比，超低浓度降低助产的估计概率为22%。 为三个局麻药浓度的配对比较中的每一个，创建辅助分娩发生率的漏斗图（在线)。

　　这些图片看起来是对称的，表明发表偏倚很小。仅使用直接证据的频率配对分析显示了与主要分析相似的结果(在线)。

　　在用于剖宫产的超低浓度、低浓度和高浓度之间未检测到统计学上的显著差异(表1，图2)。贝叶斯分析结果显示，与高浓度相比，低浓度降低剖宫产率的估计概率为45%，而超低浓度降低剖宫产率的估计概率为96%。与低浓度相比，超低浓度降低剖宫产率的估计概率为88.5%。

　　2011年至2021年期间发表了5项研究(511名妇女)[9,11-14]。共有147名女性接受了高浓度，194名女性接受了低浓度，170名女性接受了超低浓度。自然分娩和剖宫产的结果与主要分析的结果相似，但可信区间更宽。对于辅助分娩，可信区间很宽，无法得出进一步的结论(在线)。

　　这一结果在23项研究(2825名产妇)中得到了报道。与高浓度相比，低浓度和超低浓度的局麻药总剂量均显著降低。超低浓度组的总剂量显著低于低浓度组(加权平均差-14.96 mg，95%可信区间[-28.38，-1.00])。低浓度组和超低浓度组之间所需的补救镇痛次数没有显著差异(表1，图2)。

　　14项研究(n=2319)报告了第一产程时间的结果。与低浓度组相比，超低浓度组显著降低(加权平均差-36.15min，95%可信区间[-63.23，-8.52])，但与高浓度组相比，低浓度组增加(加权平均差39.96min，[10.84，70.58])(表1，图2)。超低浓度组与高浓度组之间无显著差异。 第二产程时间(17项研究，n=2559)中，与高浓度组相比，超低浓度组缩短(加权平均差-13.02min，[-21.54，-4.47])，但低浓度组与高浓度组、低浓度组与超低浓度组之间均无显著差异(表1，图2)。 三组之间的30或60分钟时VAS疼痛评分和产妇满意度评分相似。瘙痒、恶心呕吐、尿潴留或低血压的发生率没有显著差异(表1，图2)。与高浓度组相比，接受超低浓度的产妇Bromage评分0的可能性显著降低(OR 0.32，[0.18，0.54])，但低浓度组和超低浓度组之间没有差异(表1，图2)。没有研究报告二度或三度撕裂或产后出血。

　　有四项研究(n=823)发现需要“高水平”新生儿复苏(定义为球囊面罩通气、插管或给予纳洛酮中的一种或多种)作为结局衡量标准。其中，有三项研究报告两组都没有关于新生儿复苏的要求，一项研究报告了新生儿复苏的“任何要求”(没有具体的定义)[15]。新生儿复苏率在低浓度和高浓度之间没有差异。低浓度与“高水平”新生儿复苏率的增加有关 (5%：1%，p= 0.02)。Comparative Obstetric Mobile Epidural Trial(COMET)组是唯一一项报告新生儿重症监护入院率的试验，这些在低浓度和高浓度之间没有显著差异(28%：25%，p=0.4)[15]。 18项试验报告了1分钟时Apgar评分7(图2)。与高浓度组相比，低浓度组新生儿发生Apgar评分7的风险显著升高 (OR 2.00，[1.16，3.81])。超低浓度和高浓度之间没有差异(表1，图2)。与低浓度组相比，超低浓度组新生儿在1分钟时Apgar评分7的可能性显著降低(OR 0.43，[0.21，0.79])。在删除COMET研究的结果后，我们重复了这一分析。

　　这是该分析中最大的研究，其发现在低浓度组中1分钟时Apgar较差，对该结果的总体meta分析具有很大影响。然而，当COMET研究被排除在此分析之外时，这一发现仍然成立(OR 0.34，[0.10，0.98])。 19项试验报告了5分钟时的Apgar评分7分(图2)。3种局麻药浓度在5min时低Apgar评分的发生率无统计学差异。 任何低浓度的研究中都没有记录脐动脉pH值。在超低浓度和高浓度之间，有四项研究记录，没有显著差异。仅在COMET试验中记录了6周内的母乳喂养，在对照组和低浓度硬膜外镇痛组之间没有显著差异。没有研究报告24小时内的母乳喂养率，也没有研究报告与儿童早期发育有关的结果。

　　Meta分析发现，与低浓度相比，超低浓度局麻药可减少局麻药总剂量，缩短第一产程，降低1分钟时Apgar7的发生率，而不影响产妇镇痛、副作用、满意度或新生儿结局。与高浓度相比，超低浓度和低浓度似乎都增加了自然分娩率，而有一些证据表明，与低浓度相比，超低浓度可能增加自然分娩的可能性，并降低剖宫产的发生率（尽管不是辅助分娩）。与超低浓度局麻药相比，高浓度局麻药没有优势。 Bayesian分析显示，与低浓度相比，超低浓度下自然分娩率大概增加了65.5%。与这一发现一致的是，与低浓度相比，超低浓度降低辅助分娩和剖宫产发生率的估计概率分别为22%和88.5%。虽然这些结果没有达到我们方法部分规定的95%的预定截止水平，但它们可能代表着进一步将局麻药浓度从低浓度降低到超低浓度以降低剖宫产率并增加自然分娩率的潜在好处。

　　Bayesian分析的好处是我们可以直接呈现这些概率，允许个别临床医生在更广泛的临床背景下解释它们，并决定65.5%或88.5%的概率是否代表临床实践的潜在好处。 我们尚未发现有任何meta分析比较了低浓度和超低浓度局麻药对母婴结局的影响。有两项meta分析比较了硬膜外镇痛与非硬膜外镇痛的分娩方式，发现在辅助分娩(2005年后的研究被排除在外)和剖宫产方面没有差别[2,16]。2013年的一项meta分析(11项研究，1997名产妇)比较了高浓度(0.1%布比卡因或等效的罗哌卡因)和低浓度局麻药(≤0.1%布比卡因)，发现与低浓度相比，高浓度增加了辅助分娩的发生率，但没有增加剖宫产的发生率[5]。总之，这些研究导致了低浓度局麻药在硬膜外镇痛中的广泛使用。我们自己的研究重申了低浓度局麻药与高浓度局麻药相比的益处，即减少了局麻药用量，减少了辅助分娩的发生率，提高了自然分娩的机率，总体上更有利于母婴结局。目前的分析旨在提供关于高浓度和低浓度比较的进一步证据，但更重要的是具体地研究超低浓度和低浓度相比是否有任何其他益处。与低浓度组相比，超低浓度组的局麻药总剂量显著降低。这可能与产妇的潜在益处有关，包括减少运动阻滞，这可能使患者更舒适，并降低局麻药中毒的风险。此外，高浓度的局麻药更有可能阻断与子宫收缩有关的自主神经。这可以解释与超低浓度相比，在低浓度下观察到的第一产程时间显著延长，尽管这也可能反映出第一产程缺乏明确的起点。第一产程可分为潜伏期(宫颈扩张4厘米，不规则宫缩)和活跃期(宫颈扩张4厘米，有规律宫缩)。没有论文明确定义分娩起始，因此这一结果可能反映了结果报告的异质性。没有关于硬膜外镇痛持续时间的数据，但应考虑纳入未来的研究。 令人欣慰的是，除1分钟Apgar评分7外，新生儿结局并无显著差异。5分钟Apgar评分7比1分钟评分[17,18]更能预测不良新生儿结局，不同局麻药浓度之间5min Apgar评分7的发生率和脐带pH值无显著差异。与高浓度组和超低浓度组相比，低浓度组患者出现1分钟 Apgar评分7可能性约为前者的两倍。

　　COMET研究的作者提出，这种现象可能反映了低浓度组硬膜外阿片类药物的使用增加；然而，一项观察硬膜外腔或鞘内使用阿片类药物对分娩镇痛效果的meta分析(21项随机对照试验，2859名参与者)发现与未接受椎管内阿片类药物镇痛的患者相比，1分钟或5分钟的Apgar评分没有差异[19]。此外，超低浓度组的患者可能与低浓度组的患者一样接受硬膜外阿片类药物。当COMET研究被排除在我们的分析之外时，超低浓度组与1分钟Apgar评分7的相关性仍然显著低于低浓度组。与5分钟Apgar评分不同，1分钟Apgar评分7与较差的长期发育结局无关[20]。所有纳入的研究均未报告任何儿童发育结果数据。 我们进行了亚组分析，以评估更现代的临床实践，尽管这仅限于5项研究(511名女性)。

　　自然分娩和剖宫产的结果与主要分析结果相似。在此期间，产科和麻醉操作都发生了变化，辅助分娩率下降了[21]，世界范围内剖宫产率每年上升4%[22]。越来越多的证据支持使用程控输注和患者自控硬膜外镇痛，而不是使用连续的硬膜外药物来减少局麻药的总剂量[23，24]。降低局麻药的浓度是一种简单易行的干预措施。一项比较低浓度和超低浓度局麻药的大型多中心随机对照试验可能会进一步阐明降低硬膜外分娩镇痛中局麻药浓度的任何益处。 我们的研究有几个优势，包括系统的搜索策略，结合了32项研究的强大Bayesian网状meta分析以及使用Bayesian推理来计算每个局部麻醉组获得自发分娩或剖宫产的概率。我们也有一些不足之处，包括基础研究的异质性和剖宫产的可变背景率反映了不同的地理环境和当地的临床实践。因为肾上腺素或阿片类药物等辅助药物经常被使用，局麻药浓度并不是唯一的干预措施。这反映了目前大多数机构常规使用阿片类药物行硬膜外镇痛。

　　在一些纳入的研究中，阿片类药物的添加在不同的局麻药浓度之间存在差异，超低浓度(30项研究中的27项)和低浓度(8项研究中的8项)比高浓度溶液更有可能与阿片类药物结合(30项研究中的16项)。然而，除了上述1分钟时的Apgar评分和增加的局麻药浓度与较高的Bromage评分相关外，我们没有发现这些之间的任何显著差异，这更合理地解释为局麻药浓度的增加。降低局麻药浓度可能会增加对硬膜外阿片类药物的需求。需要与硬膜外阿片类药物联合给药的局麻药浓度阈值尚不清楚，这可能是未来工作的一个关键领域。所有的硬膜外维持方法都被纳入了这项meta分析。这可能会影响我们的结果，因为有证据表明，在使用患者自控硬膜外镇痛或程控输注而不是持续输注时，女性需要的局麻药总剂量较低[23,24]。

　　然而，只有两项研究对不同的试验组使用了不同的硬膜外维持方法，这意味着评估的变量是局麻药浓度，而不是给药方法[14,15]。产次可能会影响产妇的局麻药需求。在32项研究中，14项仅包括初产妇，11项研究包括混合产次的患者，7项未具体说明。由于不同浓度组之间的纳入标准没有差异，而且考虑到参与者是随机的，这不太可能显著影响结果。最后，产科医生是否干预的决定没有标准化。同样，因为这在所有研究中都是常见的，所以不太可能显著影响我们的结果。各研究之间在阿片类药物联合给药、局麻药给药方法和产科操作方面的差异仍然是这项meta分析的局限性，并进一步证明了低浓度和超低浓度硬膜外分娩镇痛的随机对照试验的可行性。 总之，我们的网状meta分析发现，与硬膜外分娩镇痛使用低浓度和高浓度局麻药相比，超低浓度局麻药可以在减少局麻药消耗的同时获得相似或更好的母婴结局。该信息可辅助临床医生进一步优化硬膜外分娩镇痛方案。一项比较低浓度和超低浓度局麻药用于硬膜外分娩镇痛的随机对照试验是有必要的。

　　椎管内阻滞是分娩镇痛的金标准，目前大多数医疗机构推荐使用低浓度的局麻药。这项meta分析旨在调查在保证镇痛效果的同时，是否可以通过进一步降低局麻药浓度来改善母婴结局。他们对相关数据库进行了系统检索，以比较高浓度(0.1%)、低浓度(0.08%且≤0.1%)和超低浓度(≤0.08%)的局麻药用于硬膜外分娩镇痛的随机对照试验。共有32项研究符合纳入标准(3665名女性)。与高浓度局麻药相比，超低浓度局麻药可增加自然分娩的可能性，减少运动阻滞，并缩短第二产程时间。超低浓度组与低浓度组在第二产程持续时间、自然分娩、辅助分娩、剖宫产、疼痛和产妇满意度方面相似。综上所诉，与硬膜外分娩镇痛使用低浓度和高浓度局麻药相比，超低浓度局麻药可以在减少局麻药消耗的同时获得相似或更好的母婴结局。所以针对硬膜外分娩镇痛，麻醉医生有必要根据产妇的实际情况来调整局麻药的浓度。